习近平总书记多次作出重要指示批示，强调“要遵循中医药发展规律，传承精华，守正创新”“推动中医药事业和产业高质量发展”，党的二十大报告明确提出“促进中医药传承创新发展”为新时代中医药工作指明了方向，提供了遵循。本文主要结合最新法规介绍中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂和同名同方药药物研发技术要求。
中药改良型新药的研发是在已上市中药基础上的再研究，应基于对被改良中药的客观、科学、全面的认识，针对被改良中药存在的问题，或者在临床应用过程中新发现的治疗特点和潜力进行二次开发，应遵循必要、科学、合理的原则，明确改良目的。多数情况下需要根据主要的改良情形，结合改良目的、工艺变化情况、被改良产品的研究基础等，开展相应的临床研究。
那么，如何开展中药改良型新药的研发呢？根据国家药监局药审中心发布的《中药改良型新药研究技术指导原则（征求意见稿）》，我们可以从以下几个方面来了解：
关于“中药增加主治功能”
中药增加功能主治是指增加新的主治病证或原主治病证下新的治疗目标等；或原功能主治为中医术语表述，改良后拟新增用于现代医学疾病的适应症。此外，针对原较为宽泛的功能主治进一步精准限定疾病人群特征或疗效作用特点等，可参照中药增加功能主治研发。应当有中医药理论和人用经验的支持依据，以说明立题依据的合理性。具体药理毒理及临床试验要求详见图1。
关于“改变已上市中药剂型的制剂”
指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。结合临床治疗需求、药物理化性质及生物学性质，明确剂型选择的合理性依据。如涉及新的主治病证，还应围绕拟增加的功能主治，说明新剂型选择的合理性和必要性。具体药理毒理及临床试验要求详见图1。
图1. 中药改良型新药药物研发技术要求
对古代经典名方中药复方制剂的上市申请实施简化注册审批，古代经典名方中药复方制剂处方中不含配伍禁忌或者药品标准中标有剧毒、大毒及经现代毒理学证明有毒性的药味，均应当采用传统工艺制备，采用传统给药途径，功能主治以中医术语表述。该类中药复方制剂的研制不需要开展非临床有效性研究和临床试验。药品批准文号给予专门格式。
古代经典名方中药复方制剂上市后，持有人应当开展药品上市后临床研究，不断充实完善临床有效性、安全性证据。持有人应当持续收集不良反应信息，及时修改完善说明书，对临床使用过程中发现的非预期不良反应及时开展非临床安全性研究。
2019年发布的 《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》指出，要“加快构建中 医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册 审评证据体系，优化基于古代经典名方、名老中医方、医疗机构制剂等具有人用经验的中药新药审评 技术要求，加快中药新药审批”。
人用经验是“三结合”的重要体现，古代经典名方在人用经验方面有其天然优势。《中药注册管理专门规定 （征求意见稿）》中将人用经验定义为“在长期医疗实践中积累的用于满足临床需求，具有一定规律性、可重复性的关于临床诊疗认识的概括总结”。
在2020年抗击新型冠状病毒肺炎疫情过程中，基于古代经典名方化裁而来的清肺排毒汤作为全国投放量最大的方药发挥了重要作用，取得了显著的疗效，并有广泛基于人用经验的临床证据。2021年3月2日，国家药品监督管理局通过特别审 批程序应急批准中国中医科学院中医临床基础医学研究所的清肺排毒颗粒上市。为基于古代经典名方化裁和基于真实世界人用经验证据的古代经典名方中药复方制剂新药申报探索了路径（图2）。
图2 . 清肺排毒颗粒“三结合”审评证据体系示意图
同名同方药是指通用名称、处方、剂型、功能主治、用法及日用饮片量与同名同方已上市中药相同（六同），且在有效性、安全性、质量可控性方面不低于该已上市中药的制剂。同名同方已上市中药应当具有充分的有效性、安全性证据。同名同方药的研发应当选择合适的同名同方已上市中药作为对照药。
同名同方药的研发应当以临床价值为导向，促进中医药传承精华，守正创新，高质量发展， 避免低水平重复。鼓励运用符合产品特点的新技术、新方法进行工艺优化、质量提升。
那么，同名同方药是否需要开展临床试验，应开展哪些临床试验呢？根据国家药监局药审中心发布的《同名同方药研究技术指导原则（试行）》，我们可以从以下几个方面来了解（图3）：
图3. 同名同方药药物研发临床要求汇总
对于需要开展临床试验的
1）应当按现行技术要求进行临床试验，验证同名同方药的有效性和安全性不低于对照药的情形：
● 关键工艺参数不明确的；
● 工艺参数、辅料的变化参照《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》，对药用物质基础或药物吸收、利用的影响难以评估的；
● 药用物质基础或药物吸收、利用发生明显改变的
2）若有多个主治病症，在功能主治表述规范合理的前提下，视工艺变化情况可选择其中主要的主治病症进行验证。
对照药临床价值不确定、存疑或依据不充分的
1）同名同方药应当按照现行技术要求开展临床试验，进一步验证其临床价值，原则上应当选择安慰剂作为对照。
2）对照药主治病症
● 若对照药有多个主治病症，原则上应当验证所有的主治病症，对有相同的病因病机及相同的主要/核心临床症状的，可选择其中某个代表性的适应症开展临床试验；
● 若对照药部分主治病症已不符合当前临床诊疗实际，或因其他特殊原因不能全部进行验证，可仅针对其部分主治病症进行临床试验，但应当说明原因以及选择依据。
3）上述情况的同名同方药功能主治的表述应当根据临床试验提供的证据来确定
有国家药品标准而无药品批准文号的
同名同方药的申请应当基于其中医药理论和人用经验的情况开展必要的临床试验。
药物成份明确的
适合进行生物等效性研究的同名同方药，可参照相关技术要求开展生物等效性试验。
参考文献
[1] NMPA. 《中药注册管理专门规定》.2023年7月
[2] NMPA.《中药注册分类及申报资料要求》.2020年9月
[3] NMPA.《中药改良型新药研究技术指导原则(征求意见稿）》2023年1月
[4] NMPA.《同名同方药研究技术指导原则（试行）》2022年12月
[5] 李安,刘斌,宗星煜,等.古代经典名方中药新药研发策略及清肺排毒颗粒上市实践分析[J].中医杂志, 2021, 62(21):5.DOI:10.13288/j.11-2166/r.2021.21.009.
供稿 / 医学部 于丽杰
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