生物标志物(Biomarker)是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生的改变的生化指标，具有非常广泛的用途。生物标志物可用于疾病诊断、判断疾病分期或者用来评价新药或新疗法在目标人群中的安全性及有效性。生物标志物在药物研发过程中有广泛的应用。

生物标记物是什么？

生物标志物（Biomarker）是指能被客观测量和评价，反映生理或病理过程，以及对暴露或治疗干预措施产生生物学效应的指标。

根据信息采集形式不同生物标志物主要有 3 种类型：活检组织样本中检测到的生物化学或组织学指标；血液或体液样本中检测的生化指标或细胞；影像学检查发现的解剖、功能或分子指标。^[1]

生物标记物的分类与应用^[2-3]

生物标志物可以依据其功能分类为六类：诊断、预后、预测、药效、安全、监测。

诊断性(Diagnostic) 生物标志物是用于检测或确认疾病状态，或识别疾病亚型的生物标志物。诊断性生物标志物需要参考诊断金标准，验证其敏感性及特异性（敏感性为患病人群的阳性比例；特异性为非患病人群的阴性比例）；同时结合患病率，考察其阳性/阴性预测值（阳性预测值：阳性人群的实际患病比例；阴性预测值：阴性人群的实际非患病比例）；诊断性生物标志物的开发需要结合其敏感性、特异性，及阳性/阴性预测值，综合考察检测表现。^[2]

预后性(Prognostic)生物标志物为反映疾病预后特征、疾病复发或进展风险的生物标志物。预后即为诊断疾病之后，发生未来医学事件的可能性，如死亡，疾病进展，疾病复发或新发医学状况。如肿瘤的TNM分期代表的肿瘤大小，阳性淋巴结及转移就是经典的预后因素。^[2]

不同于对诊断人群的预后标志物，易感/风险(Susceptibility/Risk)标志物则是指对于未诊断疾病人群，评估易患病或发生医学事件风险因素的标志物。易感/风险标志物可以指导预防、监测甚至是治疗手段。如感染高危HPV亚型易患宫颈癌，合并BRCA1/2突变易患乳腺癌等。^[2]

预测性(Predictive) 生物标志物是指用于预测患者对某种治疗或干预措施疗效应答情况的生物标志物。通常可预测更好或更差的症状获益、疾病缓解或生存获益，也包括预测不良事件等。预测性生物标志反映的是个体的生物特征、疾病过程或其他医疗条件的特征。^[2]

药效学(Response) 生物标志物是反映患者在接受治疗后产生生物学应答的生物标志物。相比往往需要相对更大样本及更长周期的临床终点，通过药效学生物标志物，可以在早期研发阶段探索反应信号，可用于剂量确认及概念验证阶段适应症的探索。经过验证的药效学标志物，还可作为替代终点大大缩短开发的周期。药效学生物标志物与药代动力学特征，可在早期为剂量选择提供依据，指导剂量选择。模型引导的药物研发（MIDD）中，药效学标志物更是建模和分析的核心因素。替代终点开发药效学生物标志物如能建立临床获益目标的验证关联，如肿瘤新药试验中的总生存期，心血管新药中的相关事件，可作为替代终点，大大缩短开发的周期。^[2]

安全性(Safety) 生物标志物是指通过用药前检测或用药过程中监测从而避免或减低患者发生严重安全性风险的生物标志物。在药物研发中可以减少安全风险、发现人群差异，减少或避免严重不良反应。一些重要器官有常用的安全性生物标志物，如：

安全性生物标志物可以帮助识别药物对种族敏感性的内在和外在因素，发现人群种族间的安全性差异，识别安全治疗窗差距，指导合理剂量选择。^[2]

监测性 (Monitoring)生物标志物是用于监测疾病状态变化的生物标志物，可监测包括药物代谢，治疗效果或疾病进展或复发，以及监测毒性。广义上需要重复多次检测，以动态评估疾病状态的都可以作为监测性标志物。因此前5种标志物，涉及重复多次检测的，如药效学、安全性标志物，也常有监测的属性。在抗肿瘤治疗的随访中，各种提示复发的肿瘤标志物，如PSA在前列腺癌，CA125在卵巢癌，都作为监测性标志物使用。在安全监测应用中， INR是华法林治疗的常用监测指标，可依据INR变化调整治疗剂量。^[2]

生物标志物在肿瘤治疗领域的应用简介

医学是否能够有效的治疗及治愈癌症直接取决于是否能够在癌症早期阶段对其进行及时的检测。生物标志物作为最直接快速有效的诊断手段，其筛选与获得可在肿瘤诊断、发展、治疗、以及疗效监测等多个方面发挥重要的作用。^[4]

在肿瘤靶向治疗中，生物标志物与药物作用方法直接相关。这是典型的靶向肿瘤药物，其中生物标志物本身即可能是药物靶点。例如表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂（如厄洛替尼）和人表皮生长因子受体2（HER2）抑制剂（如帕妥珠单抗）。在其他情况下，生物标志物可以鉴别药物作用途径中的另一种蛋白质，该蛋白质变异会使药物对肿瘤失去疗效（例如，RAS基因突变可阻碍HER2-靶向药物帕尼单抗发挥作用）。^[5]

总  结

生物标志物引导临床试验设计能有效提高临床试验成功率。

预测生物标志物进行病人分层，不仅能够帮助确定对药物有高响应的受试患者，而且也可用于排除对药物副作用敏感的患者。预测生物标志物本质上就是与临床终点紧密相关并可预测临床效果有效性的生物标志物。它的应用体现在个性化治疗上，成功案例之一是基因泰克公司的乳腺癌治疗单抗赫赛汀。由于基因泰克公司较早地确定了赫赛汀的药物靶标HER2是其预测生物标记物，其临床试验针对性地选择HER2过度表达的乳腺癌病人，III期临床试验只用了200多例病人就证明了赫赛汀的疗效，随即获得FDA的加速审批获准上市。如果基因泰克当年没有采用HER2作为生物标记物来筛选潜在的有效病人，由于只有不到30％的乳腺癌病人有HER2过度表达，只有几百人的临床III期试验结果很可能会失败。^[6]

药效动力学生物标志物结合药代动力学可以确证靶标与疾病的关系，同时可以指导剂量选择。预后生物标志物可以监测预后，也可以反过来参与筛选临床试验受试者。替代生物标志物用于暂时性或者早期概念验证。临床终点是评估药效的临床指标。由于很多临床终点在现实中可操作性不强，如抗肿瘤药物的总生存期很难获得或者需要很长时间，因此研究者利用肿瘤影像变化等作为代替临床终点的评价指标，即替代终点。^[6]

挑战与展望

中国生物药研发虽然进入快车道，但目前缺乏具有全球影响力的生物药物。中国人口基数大，有巨大病人群体的优势，可以收集到大量的样本，这是其他国家没法比拟的优势。因此，中国应借鉴国外多年生物技术发展的先进经验，对标国际，从生物标志物为立足点的转化医学研发模式寻找机遇，尽早做成具有全球影响力的创新药。^[6]

参考文献

[1]生物标志物的筛查方法及研究进展，虞萌，2017

[2]生物标志物的分类和应用，文森特，2022

[3]生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则，CDE

[4]生物标志物从筛选、确定走向临床应用，温洪泽，2015

[5]生物标志物（Biomarkers）在肿瘤学临床试验设计中作用的演变，David Parker博士，2018

[6]生物标志物在生物药临床研究中的应用及生物分析策略，车津晶，2020