QT间期是心电图检查中的重要指标，它的数值是否异常常作为心动过缓、心力衰竭等心脏功能性疾病的辅助检查依据。在临床试验中，我们时常能见到部分药品试验的入排标准中会对校准后的QT间期检测值有所要求。
一、什么是 QT 间期？
QT间期是心电图上从Q波开始到T波结束的时间。它代表心室去极化和复极化所用的时间，实际上是心室收缩从心室等容收缩到等容舒张的时期[1]。
二、如何测量QT间期？
首先，QT 间期应在导联 II 或 V5-6 中测量，应测量几个连续的波段，并采用最大间隔。其次，与T波融合的大U波（> 1mm）应包括在测量中，而较小的U波和与T波分离的U波应排除在外。最后，最大斜率截距法可用于定义 T 波的终点。
如图：QT 间期定义为从 QRS 复合波开始到 T 波结束。最大斜率截距法将 T 波的终点定义为等电位线与穿过 T 波最大下斜率的切线之间的截距（左）。当存在切迹 T 波时（右图），QT 间期是从 QRS 波群的起点延伸到等电位线与从第二个切迹的最大下降斜率 T2 绘制的切线之间的交点测量的[1]。
简而言之，建议使用切线技术在至少一台优质心电图机上手动测量 QT 间期，结合大的双裂 T 波和 U 波，并使用 Bazett 公式进行校正。在临界情况下，应重复测量心电图，并应使用有助于暴露潜在 QT 间期延长的技术，例如运动测试[2]。
三、QT延长
QT 延长是延迟心室复极的量度。如果男性的QT 延长值大于 450 毫秒，女性大于 470 毫秒，则认为 QTc 延长。心脏事件的风险与 QT 间期延长的程度相关[3]。过度的 QT 间期延长会使心肌易发生早期后除极化，进而引发折返性心动过速，例如 TdP（尖端扭转性室速）。尽管 QT 间期持续时间与 TdP 风险之间的关系尚不完全清楚，但通常认为校正的 QT 间期 (QTC) > 500 ms 或 QTC 增加 > 60 ms 会导致个体患者发生 TdP 的高风险[4]。
QT 延长是 TdP 风险的替代指标，是 I 类和 III 类抗心律失常药物的既定副作用。它也是多种非心脏药物的罕见副作用，包括一些抗生素、抗组胺药、阿片类镇痛药和辅助药物[4]。
QT 延长所固有的危险在于，QT 过度延长会因多形性心动过速而带来心源性猝死 (SCD) 的风险。心室复极的延长通常会导致膜电位振荡，称为去极化后早期 (EAD)。如果 EAD 在大面积心肌中达到临界阈值，则可能导致异位搏动。这种异位搏动通常伴随着长时间的停顿，随后的窦性搏动显示出明显的 QT 延长。在整个心肌的动作电位持续时间存在夸大的异质性时，异位搏动可以诱导折返性兴奋和TdP[5]。
药物诱发的 LQTS（长QT综合征） 在任何特定个体中都是不可预测的。药物在分子水平上的作用与预期的临床效果之间的关系并不总是一致的。例如，在基线 QT 正常的患者中，胺碘酮可延长 QT 间期，但很少引起TdP。相比之下，特非那定是一种有效的 IKr 阻滞剂，引起的 QT 延长非常小，但经常与 TdP 相关，导致其退出市场[5]。一些证据表明，在药物诱导的 QT 延长/TdP 发生之前，必须存在其他风险因素，例如低钾血症、肥胖和年龄增长等。在大多数案例中，至少存在一个额外的风险因素，在 70% 的案例中存在两个风险因素[4]。
已知 5-20% 的药物性 TdP 患者存在导致 LQTS 的基因突变。这些患者通常无症状，基线时 QTc 间期正常至临界，但在接触某些药物时更容易出现 QT 延长和 TdP。此外，抗心律失常药物是药物诱导的 TdP 的主要原因。抗精神病药物以剂量依赖性方式延长 QT 间期，并且众所周知会导致 TdP。氟哌啶醇（一种苯丁酮）被广泛用于治疗精神分裂症和严重的躁动。它是 IKr 通道的强效阻断剂，可将 QT 间期延长 15-30ms。在存在风险因素的情况下，这种影响会被放大。此外，大多数非典型抗精神病药可导致 QT 间期的剂量依赖性延长，其效力不同。齐拉西酮的 QT 延长最高[5]。
综上所述，鉴于潜在风险较高，所有与QT间期延长和TdP相关的药物在上市前均需经过严格的风险评估，确保安全。对于制药公司和生物技术公司而言，在临床前安全性评估早期筛选化合物的 hERG 通道活性已成为一种常见做法[5]。在新药的临床研发过程中，QT间期延长也始终是研究者们和开发者们在入组和治疗过程中需要持续关注的重要风险。
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参考文献：
[1].BURNS, E. 2019. QT Interval [Online]. Available: https://litfl.com/qt-interval-ecg-library/ [Accessed 19th May 2020].
[2].WADDELL-SMITH, K., GOW, R. M. & SKINNE, J. R. 2017. How to measure a QT interval [Online]. Available: https://www.cidg.org.nz/wp-content/uploads/2017/08/How-to-measure-a-QT-interval.pdf [Accessed 19th May 2020].
[3].THOMPSON, J. L. 2007. Drug-Induced QT Prolongation [Online]. Available: https://www.uspharmacist.com/article/drug-induced-qt-prolongation [Accessed 19th May 2020].
[4].VAN NOORD, C., EIJGELSHEIM, M. & STRICKER, B. H. C. J. B. J. O. C. P. 2010. Drug‐and non‐drug‐associated QT interval prolongation. 70, 16-23
[5].NACHIMUTHU, S., ASSAR, M. D. & SCHUSSLER, J. M. J. T. A. I. D. S. 2012. Drug-induced QT interval prolongation: mechanisms and clinical management. 3, 241-253.
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供稿/医学部 梁诗意
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